编者按：糖尿病视网膜病变（DR）是常见的糖尿病慢性并发症之一，也是导致成人失明的主要原因，其患病率高且危害严重。但DR也是可防、可控、可避免致盲眼病中的首位疾病，早期诊断、有效治疗对延缓病变进展、减少视力丧失至关重要。ADA年会特设“DR的新见解”专题，多位研究者报告了其团队开展的最新研究结果。本刊对相关研究进行介绍，并邀请哈尔滨医院匡洪宇教授予以精彩点评。
T1DM和T2DM玻璃体RBP3与炎性细胞因子和DR进展的关系（42-OR）
作者：WardFickweiler
哈佛大学医学院Joslin糖尿病中心
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尽管炎性细胞因子和血管内皮生长因子（VEGF）已被认为是糖尿病视网膜病变（DR）进展的基础，但仍需确定DR早期的生物标志物。JoslinMedalist研究（由患有胰岛素依赖型糖尿病且病程≥50年的患者组成）结果显示，与增殖性DR（PDR）相比，无至轻度DR的视网膜和玻璃体样本中的视*醇结合蛋白3（RBP3）水平显著升高。
在这项研究中，研究人员检测了来自JoslinBeetham眼科研究所和Medalist研究中例1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）患者的玻璃体和血浆样本，以评估玻璃体RBP3、炎性细胞因子与DR严重程度及进展之间的关系。
结果显示，PDR与玻璃体中较低水平的IL-10（P=0.）、IFN-γ（P=0.）以及较高水平的IL-15（P=0.01）、IL-6（P=0.02）相关。玻璃体VEGF与手术样本中DR严重程度增加呈正相关（P0.05）。血浆VEGF与玻璃体VEGF浓度无关。在同一个体的玻璃体和血浆炎性标志物之间没有发现显著关系。玻璃体RBP3浓度升高与病程50年（平均27±13年）的T1DM和T2DM患者所有眼睛（P0.0）、死后（P0.0）和手术样本（P=0.03）中DR严重程度较轻相关。玻璃体RBP3浓度越高，PDR发病风险越低（P0.0）。较低的玻璃体TNF-α、TNF-β和VEGF水平与玻璃体RBP3浓度增加相关（均P0.05）。
这些发现表明，RBP可能会降低炎性细胞因子和DR恶化风险，支持其作为DR严重程度和进展的潜在生物标志物。
T1DM和T2DM晚期DR患者的房水RBP3降低（43-OR）
作者：TanviChokshi
哈佛大学医学院Joslin糖尿病中心
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JoslinMedalist研究发现，在病程≥50年的T1DM患者的玻璃体和视网膜中，RBP3是一种预防DR的潜在保护因子。本研究评估了房水RBP3浓度和玻璃体RBP3浓度与DR严重程度的关系。
研究人员检测了例在JoslinBeetham眼科研究所接受白内障手术的T1DM和T2DM患者的房水样本以及Medalists研究的死后样本。JoslinBeetham眼科研究所和Medalists样本中的房水RBP3浓度与PDR的眼睛相似（P=0.11），并且在双眼之间具有很好的相关性（r=0.65，P0.0）。玻璃体样本中的平均RBP3浓度是房水中的12倍，同一个体的房水与玻璃体样本中RBP3浓度存在相关性（r=0.32，P=0.，N=89）。房水RBP3与HbA1c无关（P=0.60），但RBP3浓度与全视网膜激光光凝疤痕的存在呈负相关（β估计值为-22.0，95%CI：-31.9~-12.0，P0.0）。
随着DR严重程度增加，房水RBP3水平从轻度DR（中位数0.7nM±0.2nM）、中重度DR（0.65nM±0.3nM，P=0.vs.PDR）到PDR（0.5nM±0.2nM，P=0.vs.轻度DR）逐渐下降。通过光学相干断层扫描（n=45）检测的单个视网膜层厚度表明，较高的房水浓度与神经节细胞层（β估计值为0.，95%CI：0.9~0.3，P0.0）和内核层（β估计值为0.6，95%CI：0.5~0.8，P0.0）的厚度增加有关。视网膜色素上皮与房水RBP3水平呈负相关（β估计值为-0.，95%CI：-0.7~0.0，P=0.）。
这些发现表明，房水RBP3浓度与玻璃体液相关，并在晚期DR患者中降低，支持其作为T1DM和T2DM患者DR严重程度的潜在生物标志物。
NFAT抑制可减少DR时的视网膜血管渗漏和炎症（44-OR）
作者：IrinaDelaHuerta
范德比尔特大学医学院
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目的：视网膜血管渗漏引起的*斑水肿是DR视力丧失的主要原因。已知活化T细胞核因子（NFAT）家族转录因子可上调炎性细胞因子以应对高葡萄糖。本研究在体内和体外探讨了NFAT抑制对DR视网膜血管渗漏和炎症的影响。
方法：采用链脲佐菌素诱导（STZ）模型作为DR小鼠模型。C57BL/6J小鼠在4周时诱发高血糖，并以空腹血糖持续升高（mg/dl）来证实。高血糖10周时进行实验。STZ小鼠被玻璃体内注射NFAT信号抑制剂INCA-6（25μM）或对照溶剂（0.1%DMSOPBS）。未注射STZ和对照溶剂的小鼠眼睛用作额外对照。伊文思蓝染料（EBD）用于检测视网膜血管渗漏。原代小鼠视网膜微血管内皮细胞（MRMECs）用于体外实验。用INCA-6（2.5μM）或对照溶剂处理MRMEC单层，用小鼠VEGF诱导细胞通透性。用电细胞-基质阻抗传感法测量跨内皮电阻（TEER）。ELISA法用于检测IL-6产生情况。
结果：在DR的STZ模型中，INCA-6治疗眼的EBD血管渗漏显著减少（INCA-6：0.85±0.57，n=5；对照溶剂：1.78±0.38，n=7；P=0.），并且比较INCA-6治疗与未治疗的眼睛亦如此（未治疗眼睛：2.83±1.63，n=4；P=0.04）。在VEGF诱导的MRMEC单层渗透性模型中，与对照溶剂相比，INCA-6显著保留了TEER（n=12，P0.05），并降低了VEGF诱导的IL-6产生（n=5，P0.05）。
结论：NFAT抑制对预防和治疗DR视网膜血管渗漏和炎症具有治疗潜力。
糖尿病性*斑水肿和基线视网膜外层厚度降低的患者对抗VEGF治疗反应较差（45-OR）
作者：WardFickweiler
哈佛大学医学院Joslin糖尿病中心
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早期识别对糖尿病性*斑水肿（DME）抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗更有可能产生反应的患者，有助于改善患者管理以及更快速评估新治疗靶点。
本研究评估了DME患者的视网膜厚度变量及其与抗VEGF治疗反应的关系。研究人员从Joslin糖尿病中心入选年1月至年12月首次接受抗VEGF注射治疗的DME患者，评估6个月时视力（VA）和中央视网膜厚度（RT）的平均变化。
使用字母和视网膜厚度变化阈值定义抗VEGF治疗的良好VA或RT反应如下：眼基线VA≥20/32，≥5个字母；20/40~20/70，≥10个字母；≤20/80，≥15个字母。眼基线RTμm，10%；~μm，20%；μm，5%。
例患者的只眼被分为以下反应组：VA和RT均反应（32.5%）、仅VA反应（21.9%）或仅RT反应（11.3%）、VA和RT均无反应（34.4%）。所有眼睛中，57.0%表现出VA反应，43.7%表现出RT反应。虽然糖尿病病程、HbA1c和血压与反应组无关，但基线视网膜外层（ORL）厚度降低更可能出现在VA和RT均无反应的眼中（β=-0.；95%CI：-0.03~-0.01；P=0.）。平均VA改善与年龄较小有关（β=0.；95%CI：0.~0.；P=0.01）。基线ORL厚度降低（β=-0.；95%CI：-0.~-0.；P=0.01）和基线视网膜内层（IRL）厚度增加（β=0.0；95%CI：0.0~0.0；P=0.02）与6个月时的VA增加较少有关。
这些研究结果表明，基线ORL厚度降低与抗VEGF治疗后结局较差相关，并且可能是DME患者治疗反应的潜在生物标志物。
RBP3和抗VEGF治疗对DR视网膜功能障碍的不同影响（46-OR）
作者：QinLi
哈佛大学医学院Joslin糖尿病中心
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背景：抗VEGF治疗彻底改变了严重DR治疗，但相当一部分患者对抗VEGF治疗反应不足。既往曾报道RBP3可预防高血糖诱导的视网膜病变和进展为严重DR。
假设：RBP3和抗VEGF治疗在预防糖尿病引起的视网膜功能障碍方面具有不同的保护作用。
方法和结果：重组人RBP3（rhRBP3，5μg/ml）和抗VEGF（Avastin，mg/ml）在Lewis大鼠玻璃体内联合注射时，对VEGF诱导的视网膜血管通透性（RVP）的抑制率达70%（P0.01）。链脲佐菌素（STZ）诱导Lewis大鼠糖尿病2个月后，玻璃体内注射rhRBP3和抗VEGF3天后，RVP抑制率分别为64%和53%（P0.01），并伴随两种蛋白质的VEGF水平降低。大鼠糖尿病2个月后，视网膜电图A波、B波、C波波幅均降低（P0.01）。rhRBP3使C波波幅增加（P0.01），而抗VEGF没有改善任何波形。此外，rhRBP3降低了糖尿病大鼠视网膜Cd11b和Tnfa的mRNA表达（P=0.1）。在培养的原代牛Müller细胞中，rhRBP3降低了高糖（25mM）诱导的Tnfa和Il-6的mRNA表达（P0.01），而抗VEGF治疗无影响。使用Seahorse测定的代谢功能研究表明，从玻璃体内rhRBP3治疗的大鼠中分离出的视网膜在ECAR中表现出糖酵解率降低，而抗VEGF治疗无影响。
结论：玻璃体内抗VEGF和RBP3治疗均可使糖尿病引起的视网膜血管功能障碍恢复正常。然而，只有RBP3逆转了由高糖引起的异常神经视网膜功能障碍和炎症细胞因子升高，这可能是通过降低视网膜细胞中的葡萄糖摄取和糖酵解水平来实现的。
专家点评
匡洪宇教授
哈尔滨医院
DR的发生发展涉及多种机制。持续高血糖使血-视网膜屏障在早期即受损，引起血管通透性增加，微血管渗漏，最终导致新生血管生成和PDR。视网膜血管渗漏是DR的主要原因。VEGF和炎性因子是DR进展的基础，缺氧、高血糖等病理条件导致VEGF和炎症因子上调，进而参与渗漏、血管增生等病理过程。
ADA年会强调DR发展过程中的视网膜血管渗漏和炎症仍是