家族性渗出性玻璃体视网膜病变(Familialexudativevitreoretinopathy，FEVR)是一种遗传性致盲疾病，影响患者视网膜血管发育。患者临床症状包括视网膜周边血管发育迟缓、视网膜拉伸牵引，时常伴有视网膜出血（图）。FEVR严重影响病人视力功能，可导致视力丧失，给患者家庭及社会带来了沉重的经济及精神负担。目前FEVR疾病无有效治疗方法；但近年来飞速发展的基因诊断、治疗为FEVR早期诊断、治疗带来了希望。明确FEVR致病基因突变可有助于早期诊断和疾病机制研究。
图.FEVR疾病临床表现为周边血管发育异常
年7月5日，医院人类疾病基因四川省重点实验室杨正林教授、朱献*教授研究团队联合上海交通大医院赵陪泉教授，在FEVR疾病基因研究取得突破，发现了新基因JAG，研究成果以研究论文ExomesequencingrevealedNotchligandJAGasanovelcandidategeneforfamilialexudativevitreoretinopathy在线发表在国际著名学术期刊GeneticsinMedicine。文章采用外显子测序技术，结合细胞生物学研究和基因敲除小鼠模型，证明JAG基因突变可引起NOTCH活性降低，视网膜血管发育障碍，为FEVR的干预治疗提供了新靶标。
为寻找新的FEVR疾病基因，研究团队联合和上海交通大医院，采用全外显子测序（wholeexomesequencing,WES）技术，对收集的FEVR家系样本测序分析，通过比对多个公共数据库和研究团队积累的内部数据库，发现了NOTCH配体Jagged(JAG,OMIM)基因上三个罕见错义突变与疾病共分离。JAG编码NOTCH信号通路重要配体JAG,在胚胎发育方面有重要作用;但其在人血管病变中功能未知。研究团队首先分析了突变对蛋白活性的影响，运用报告基因检测发现三个突变均导致NOTCH活性降低。
为了进一步研究疾病机制，研究团队构建了血管内皮细胞特异Jag敲除小鼠模型，发现敲除Jag导致小鼠视网膜血管发育迟缓，发育前端定细胞数目减少，无深层血管形成等一系列类似FEVR病人临床表型。
这项研究鉴定了一个新FEVR疾病基因JAG，为进一步阐明FEVR致病机制奠定了基础；在临床上为FEVR的分子诊断和基因治疗奠定了基础。此研究在国际上首次明确了NOTCH信号通路在FEVR病变中的重要作用，扩展了Norrin/FZD4为主的已知FEVR基因。这也是国内研究单位首次阐明FEVR疾病新基因。
图2.Jag敲除小鼠表现出视网膜血管发育缺陷表型
杨正林教授、朱献*教授、赵陪泉教授本文的共同通讯作者。电子科技大学医学院张琳博士和上海交通大学张翔为文章的共同第一作者。医院实验动物研究所提供了技术支持。
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