聂芬1，欧阳君怡2，罗丽佳2，段宣初1,2
1.医院眼科，长沙；2.中南大学爱尔眼科医院
通信作者：段宣初,Email:duanxchu
csu.edu.cn引用本文：聂芬,欧阳君怡,罗丽佳,段宣初.病理性近视后巩膜葡萄肿的研究进展.中华眼底病杂志,,36(12):-.doi:10./cma.j.cn--
摘要
后巩膜葡萄肿（PS）是指眼球后极部局部向后膨隆，通常被认为是病理性近视（PM）最主要的特征性病变之一。PS与*斑裂孔、视网膜劈裂与脱离、脉络膜视网膜变性萎缩等密切相关。PS发病机制尚不明确，无有效防治方法。了解PS流行病学及危险因素、诊断检测方法、分类与分级、发病机制及干预措施，可为PS的病因学研究提供线索。
正文
后巩膜葡萄肿（PS）是指眼球后极部局部向后膨隆，解剖学家Scarpa于年首次报道[1]。其通常被认为是病理性近视（PM）最主要的特征性病变之一，但也可见于非高度近视眼。PS的相关并发症如*斑裂孔、视网膜劈裂与脱离、脉络膜视网膜变性萎缩等可导致患者视功能严重丧失。1年，Curtin[2]首次利用广角立体检眼镜检查PS并将其分为10型，也是目前临床上明确PS形态的主要分类方法。但PS成因仍无定论，分类仍存在争议，最佳治疗方式仍有待大量临床研究证实。现就PM的PS研究现状及进展作一综述。
1PS的流行病学及危险因素
1.1基于人群的流行病学调查
PS患病率与检测方法和对象具有密切关系，最具代表性的应为基于整体人群研究获得的PS患病率，但此类资料较少。Samarawickrama等[3]对名12～16岁儿童行横断面研究发现，其近视患病率为32.3%；眼底照相显示名（37.0%）存在视盘倾斜，其中名（35.4%）同时伴有β区视盘周围（盘周）萎缩，仅1名（0.1%）存在漆裂纹，1名（0.1%）存在PS且PS位于盘周；与近视视盘病变患病率相比，*斑病变患病率较低。Numa等[4]对平均年龄（57.3±13.6）岁的名受试者只眼进行队列研究，其采用眼底照相及OCT辅助诊断PS，发现存在PS77只眼（2.05%）；35～49、50～59、60～69、70～79岁者PS患病率分别为0.53%、1.50%、2.60%、4.02%，PS患病率随年龄增加而升高。
1.2基于特定人群（高度近视）的流行病学调查
Ohno-Matsui[5]应用3D-MRI及超广角眼底照相对例高度近视患者只眼进行观察，患者平均年龄（64.3±11.5）岁，平均眼轴长度（AL）（30.0±2.3）mm，结果发现存在PS只眼（50.5%）；Numa等[4]研究中只眼为高度近视眼（AL＞26mm），其中10.9%的患眼存在PS；35～49、50～59、60～69、70～79岁者PS患病率分别为2.7%、9.2%、21.2%、43.6%，AL26～28、28～30、≥30mm者PS患病率分别为4.71%、47.20%、.00%，PS患病率随年龄增加及AL延长而升高。上述研究结果表明，PS在高度近视患者中患病率差异性非常大，其原因可能与纳入研究者的年龄、AL、检查方法以及检查者的主观印象不同有关。
1.3影响PS患病率的因素
年龄及AL是PS的两大危险因素[3-5]。Hsiang等[6]对9例患者进行超过20年随访发现，3例Ⅱ型（单纯型）PS进展成为Ⅸ型（混合型）PS，PS的形态特征随年龄增长而恶化。Zheng等[7]利用广角OCT研究成年高度近视人群PS的危险因素，结果显示年龄越大（OR=1.18，95%CI1.10～1.26）、AL越长（OR=2.51，95%CI1.69～3.73），PS患病率越高。高度近视患病率在世界范围差异很大[8-12]，推测其并发症PS患病率可能与种族有关。
2PS诊断检测方法及分类、分级
2.1PS检测方法
PS最初检测手段是尸体解剖[1]、广角立体检眼镜[2]。随着科学技术的进步，计算机断层扫描及MRI技术被应用于临床测量AL以及诊断是否存在PS[13-14]。但由于两者所生成的是二维图像，不能观察到PS整体形态，限制了其应用。临床上最常用的检查方法为眼底彩色照相和（或）眼部超声检查，但眼底彩色照相生成的是平面图像且采集图像范围有限，故传统50°视角眼底彩色照相不能准确判断并完整呈现PS。虽然目前应用于临床的°超广角眼底照相可分析PS边界从而进行分类[5]，但尚未成为临床常规检查。与眼底彩色照相比较，眼部超声不受屈光间质影响，可清晰显示眼内结构、测量PS深度从而评估PS严重程度。但生成的仍是二维图像，难以确定PS大小、形态、范围及其与视神经和肌肉的关系。3D-MRI具有直观显示眼球和PS整体形态、PS与视神经关系的独特优势，可用于PS的定性诊断以及后巩膜加固手术前评估和手术后随访监测[5,15-16]。但其缺点是空间分辨率低，不能区分视网膜、脉络膜及巩膜组织，不能显示局部病变。可显示局部病变的最佳检查为OCT，频域OCT能通过测量Bruch膜曲率计算其平均曲率及方差以区分PS与非PS，灵敏度、特异性分别为84.4%、99.7%[4]，同时生成曲率地形图从而直观显示PS[17]。但因其扫描长度、深度不足，导致OCT显示PS受限。Shinohara等[18]利用广角扫频光源OCT（16mm×14mm×5mm）和3DMRI对高度近视患者进行PS检测，除2个非常大的PS外，所有3D-MRI发现的PS都能在广角扫频光源OCT图像上显示。目前最大扫描范围的OCT为超广角扫频光源OCT，扫描范围可达23mm×20mm×5mm[19]，基于其空间分辨率高、扫描范围广、能生成三维图像等优点，具有替代3D-MRI的趋势。
2.2PS分类、分级
2.2.1基于广角立体检眼镜检查分类
Curtin[2]基于例PM患者广角立体检眼镜检查结果，将PS分为10型，Ⅰ～Ⅴ型为单纯型，Ⅵ～Ⅹ型为复合型。单纯型中以Ⅰ型（后极部）最为多见（76.0%），其次为Ⅱ型（*斑）（12.0%）及Ⅳ型（6.7%），Ⅲ型（盘周）和Ⅴ型（视盘下方）最少见，研究者同时发现双眼PS类型多数一致。单纯型PS大小、形状、深度、边缘的陡峭程度、视盘形态改变以及视网膜血管走行的改变均有各自特点（表1）。Ⅵ型是Ⅰ型和Ⅱ型的复合；Ⅶ型是Ⅰ型与Ⅲ型的复合；Ⅷ型为Ⅰ型PS内出现“阶梯”样凹陷，这些凹陷往往出现在视盘鼻侧；Ⅸ与Ⅹ型是在较大而深的Ⅰ型PS内出现分隔，其中Ⅸ型为垂直分隔，Ⅹ型为从视盘发出的放射状分隔。复合型PS是单纯型PS进一步发展的结果，因此较单纯型更严重、凹陷更深、视网膜脉络膜萎缩更严重，患者视功能更差，且年龄较大的患者更多见。
表1 单纯型后巩膜葡萄肿分型及特点[2]
2.2.2基于3D-MRI及超广角眼底照相检查分类
Ohno-Matsui[5]在Curtin分型的基础上，依据3D-MRI及超广角眼底照相检测例PS最外缘的轮廓情况并对其重新进行分类，分为Ⅰ型（宽基底*斑型）、Ⅱ型（窄基底*斑型）、Ⅲ型（盘周型）、Ⅳ型（鼻侧型）、Ⅴ型（下方型）以及其他型PS，Curtin分型中的Ⅵ型至Ⅹ型均被归为Ⅰ型，各型所占比例分别为74（74%）、14（14%）、5（5%）、2（2%）、3（3%）、2（2%）例。而在Zheng等[7]使用广角OCT诊断PS的47只眼中，Ⅰ型12只眼（25.5%），Ⅱ型18只眼（38.3%），Ⅲ型10只眼（21.3%），Ⅴ型6只眼（12.8%），1只眼为盘周型合并窄基底*斑型（2.1%），与Ohno-Matsui[5]的研究存在一定的差异。
2.2.3基于A型、B型超声检查分级
Steidl和Pruett[20]依据A型、B型超声测量PS深度将88例PS分为0～4级，分别为28（24%）、18（16%）、30（26%）、30（26%）、10（8%）例。0级：眼球扩张但是球壁切面光滑；1级：PS深度≤2mm；2级：PS深度2～4mm（含4mm）；3级：PS深度4～6mm（含6mm）；4级：PS深度＞6mm。
3PS发病机制
目前PS发病机制尚不明确。既往研究认为巩膜是PS发病的原发组织，但近年有研究结果支持其他组织如脉络膜或Bruch膜先于巩膜发生改变。巩膜作为保护眼球的主要组织，很大程度上决定眼球形态，巩膜的改变在PS发生中起到重要作用。
3.1巩膜厚度改变
Maruko等[21]等发现伴或不伴PS的高度近视患者中心凹下巩膜厚度分别为（±92）、（±）μm，伴PS的患者中心凹上、下、鼻侧、颞侧3mm处巩膜厚度均小于不伴PS者。Hayashi等[22]应用OCT增强深部成像技术测量巩膜厚度，结果显示，中心凹下巩膜厚度与上方、鼻侧PS高度以及整体PS平均高度呈负相关。Park等[23]在高度近视合并正常眼压性青光眼人群的研究中亦得出PS高度与巩膜厚度存在相关性的结论。综上所述，我们推测伴有PS患者的巩膜厚度更薄，巩膜厚度与PS高度呈负相关。
3.2巩膜组织病理学改变
Curtin等[24]采用电子显微镜对比观察了8例高度近视PS患者和正常人巩膜，两者在胶原束结构、纤维形态和直径上有显著差异。正常巩膜纤维以板层和相互交织两种形式存在，以相互交织状态为主，而PS巩膜中仅见到板层，无交织状态胶原束；正常巩膜胶原纤维表面光滑平整，偶有表面不规则、裂开及星状，而PS巩膜星状胶原纤维明显增多；PS巩膜纤维较正常巩膜明显变细。
上述巩膜变薄及组织病理学改变被认为是巩膜细胞外基质重塑的结果，目前诱导巩膜细胞外机制重塑的启动子和信号通路尚不清楚。Wu等[25]使用单细胞RNA测序发现缺氧诱导因子（HIF）信号通路在小鼠近视巩膜中被激活，近视诱导后短期亦或长期巩膜上HIF-1α表达均升高，近视恢复后表达降低；给予球旁注射抗缺氧药物后产生了抑制近视的作用。基于此结果，作者提出假设，在外界促进近视因素的作用下，视网膜接收到信号之后传递给脉络膜，通过一定机制使其变薄、血流减少，巩膜组织出现缺氧，成纤维细胞发生分化、胶原合成减少、巩膜重塑变薄、AL延长、近视形成。此假设支持Ohno-Matsui和Jonas[26]提出的脉络膜为PS发病的原发组织观点。其理由为视网膜、脉络膜和巩膜三种组织随AL延长而变薄，特别是PS区域[19,27]，脉络膜厚度相对下降最明显；内层巩膜可能由相应区域脉络膜滋养，所以脉络膜血管萎缩可能导致巩膜变薄；此外，变薄后的脉络膜缓冲作用减弱，因此脉络膜变薄可能导致眼内压更直接作用于巩膜上。在局部因素的共同作用下，可能导致PS形成。
综上，巩膜缺氧很可能是近视及PS发生发展的因素之一。但此假说不能解释非高度近视合并PS，如视网膜色素变性合并PS[28]。Tanaka等[19]对平均年龄（15.2±3.4）岁的7例高度近视合并PS的儿童行超广角扫频光源OCT检查，发现脉络膜从外周向PS边缘逐渐变薄，其后从PS边缘向后极部逐渐重新增厚，PS边缘巩膜向内突出，作者认为这是PS发生的早期征象。Shinohara等[18]也在平均年龄（67.9±10.7）岁的中老年PM合并PS患者中观察到相同的OCT征象，而这种脉络膜厚度变化及巩膜向内突出特征同样见于视网膜色素变性合并PS中[28]，即与AL无明显相关性。所以脉络膜为原发组织、巩膜缺氧理论不能解释视网膜色素变性合并PS的形成。另外，基于弓形虫病可以继发Bruch膜缺损和PS以及组织学研究发现，尽管高度近视眼脉络膜及巩膜已变薄[29-30]，但高度近视眼和正常眼在眼内任意位置Bruch膜厚度没有显著差异，说明Bruch膜厚度同样与AL没有相关性。Ohno-Matsui和Jonas[26]、Jonas和Panda-Jonas[29]提出，Bruch膜有可能是维持眼球形状的主要组织。但是任何一种假说都无法解释所有PS的形成。
4PS治疗及预防
4.1后巩膜加固手术
后巩膜加固手术是利用异体巩膜或者其他材料以加固眼球巩膜薄弱部分，是控制PM积极可行的方法，目前此手术主要在国内开展。多个研究者应用异体巩膜行后巩膜加固手术治疗PM，手术后有效延缓AL增长、控制屈光度增加，但手术前存在PS者疗效较无PS者差[31-36]。后巩膜加固手术因远期效果不明确、并发症多（如眼球筋膜炎、涡静脉损伤）而存在争议，故未得到全世界公认。
4.2巩膜胶原交联
受角膜胶原交联治疗圆锥角膜等角膜病的启发，有学者提出利用巩膜胶原交联治疗PM。近年有关巩膜胶原交联的研究显示出良好的应用前景。交联方式主要有光化学交联、化学试剂交联。
光化学交联包括核*素-紫外光/蓝光交联巩膜胶原，其原理是紫外光或蓝光将核*素激活生成ROS，ROS与胶原纤维分子反应生成新的化学键以增加巩膜的生物力学特性从而防止巩膜进一步扩张。Wollensak等[37]、Wollensak和Iomdina[38]多次利用核*素-紫外光对兔眼巩膜进行交联，交联后兔眼巩膜的生物力学特性如杨氏模量、极限应力均大幅度提升。但前期实验出现严重副作用，光感受器几乎完全丧失，同时也累及外核层及RPE[37]；研究者调整紫外光的辐照度等参数后未见明显不良反应[38]。由此可见交联后副作用出现与否与核*素、紫外线各参数直接相关。核*素-蓝光交联巩膜胶原同样能有效提高巩膜生物力学特性，然而过高强度的蓝光照射可引起巩膜炎等并发症[39]。由于PS多位于眼底后极部，这种交联方法紫外线几乎无法照射到眼后部，从而限制了核*素-紫外光/蓝光交联巩膜胶原的应用。目前用于交联巩膜胶原的化学试剂包括甘油醛、丙酮醛、京尼平、碳水化合物等[40-42]，相比光化学交联，其主要优点是通过Tenon囊注射给药，侵入性较小。然而，使用非光活化剂也有缺点，如没有方法将交联过程仅限于巩膜，交联巩膜的同时也将角膜一同交联，甚至有研究者指出巩膜交联有增加RGC损伤的易感性[43]。目前巩膜胶原交联尚处于动物实验阶段，交联试剂的安全性仍在评估中。
4.3PS预防
PS预防很大程度是近视的预防，基于经脉络膜调节的巩膜缺氧介导的近视发病机制的提出，抗缺氧药物可能成为新一代治疗或延缓近视的药物，如Wu等[25]研究采用的抗缺氧药物红景天苷和芒柄花素，值得注意的是抗缺氧药物作用的一个显著特征是选择性地控制近视发展，而不影响正常眼球发育。此外，*蕈碱型受体拮抗剂如阿托品，可以减缓近视的临床进展，也可以抑制鸡的近视进展和脉络膜变薄[44-45]，提示其也可能通过改善巩膜缺氧而起作用。动物实验发现，在巩膜上移植成纤维细胞可以有效延缓近视进展[46]。
5总结与展望
PS不仅见于PM，也可见于中轻度近视甚至非近视眼[47-48]以及其他疾病如成骨不全[49]、眼皮肤白化病[50]、MRCS（小角膜、杆-锥细胞营养不良、白内障、PS）综合征[51]、视网膜色素变性（以Ⅱ型PS为主）[28]、Leber病[52]、弓形虫病继发Bruch膜缺损及PS[29]、先天性白内障[53]等。PS除与视网膜脉络膜病变等其他眼底病相关外，也与眼部其他疾病相关。临床上PS影响IOL度数测量的准确性，PS合并白内障患者手术时需根据患者具体情况选择最佳计算公式；Park等[23]报道，高度近视合并正常眼压性青光眼患者的PS高度大于单纯高度近视患者，但与青光眼的具体关联尚不清楚。目前PS病因仍不明确，无论何种假说均解释不了所有PS的发生，未来的研究需针对病因学，特别是与AL延长及PS形成相关的因素。治疗上后巩膜加固手术的远期效果及安全性有待进一步研究。针对病因的药物研制及手术是努力的方向。一旦PS的病因明确，治疗及预防将成为可能。
参考文献略。
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