年11月14日，全球顶级科技性期刊《Nature》在线发表了德国法兰克福德大学分子医学中心血管信号研究所的IngridFleming博士所带领的研究团队的研究成果，论文题目为“Inhibitionofsolubleepoxidehydrolasepreventsdiabeticretinopathy”。研究人员通过对糖尿病小鼠模型的研究确定可溶性环氧化物水解酶（sEH）可以通过水解二十二碳六烯酸产生二醇19,20-二羟基二十二碳五烯酸（19,20-DHDP），从而引发糖尿病视网膜病变。
众所周知，糖尿病往往伴随着许多危险的并发症，其中糖尿病视网膜病变是成人失明的重要原因之一，其特点是血管细胞逐渐丧失，血管间连接处溶解缓慢，导致血管渗漏和视网膜水肿。然而，目前人们对于糖尿病导致视网膜病变的具体机制还知之甚少。
月前，Fleming博士的研究团队发现，sEH的表达增加，并且19,20-二羟基二十二碳五烯酸的积累在糖尿病小鼠视网膜和玻璃体液中增加。他们认为，二醇靶向细胞膜可以改变胆固醇结合蛋白的定位，并且阻止早老素1与N-钙粘着蛋白和VE-钙粘着蛋白的结合，从而损害周细胞-内皮细胞相互作用和内皮细胞连接。
为了评估sEH对疾病进展的贡献，研究人员使用sEH抑制剂进行研究，该抑制剂（从6周到12个月）不影响小鼠的体重，血糖，血压或心率的空腹水平，但显著减弱了19,20-DHDP（图一），成功的预防了糖尿病小鼠出现这些糖尿病性视网膜病变的早期症状。在糖尿病小鼠中，通过sEH抑制剂治疗，内皮细胞-周细胞和内皮间粘附连接的表观溶解大部分被标准化。在sEH抑制剂治疗之前和之后Ins2Akita小鼠19,20-DHDP水平有显著变化。
图一.用媒介物或sEH抑制剂（sEH-1）处理的12月龄小鼠中
研究人员推测19,20-DHDP通过影响钙粘蛋白定位加重了视网膜病变。事实上，19,20-DHDP破坏了培养的内皮细胞中的VE-钙粘着蛋白连续性，并增加了葡聚糖对内皮细胞的通透性。
图二.a箭头表示不连续的VE-钙粘蛋白模式b.具有不同分子量的人内皮细胞对葡聚糖（相对于对照）的渗透性
为了确定增加的sEH表达是否引起视网膜病变，研究人员使用腺病*方法在非糖尿病野生型小鼠的视网膜中过表达sEH。sEH腺病*给药14天内，在酶促失活的sEH突变体（sEHΔEH）的视网膜中以及在使用sHE抑制剂处理的视网膜中未观察到这些糖尿病性视网膜病变的症状。然而，非糖尿病野生型小鼠的视网膜血管异常明显增加，包括血管周细胞数量减少，血管外周细胞和非细胞毛细血管数量增加以及血管渗漏。因此，sEH表达的增加是糖尿病视网膜病发病机制中的关键决定因素，抑制sEH可预防疾病进展。
图三.d，在用或不用sEH抑制剂处理的腺病*注射后14天的视网膜消化制剂。无细胞毛细血管有箭头标记。
e，病*给药后14天的血管通透性（TRITC-葡聚糖;红色）。
总之，fleming博士的研究结果将早期（非增殖性）糖尿病视网膜病变与sEH表达增加和其产物19,20-DHDP的视网膜水平增加联系起来，可能推动用sEH抑制剂来延缓糖尿病视网膜病变的治疗方法的进展。
Inhibitionofsolubleepoxidehydrolasepreventsdiabeticretinopathy
doi:10./nature
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