光感受器细胞中拥有大量的线粒体，以满足视网膜组织高代谢速率的需求。但是，在糖尿病人体内，高血糖引发的代谢异常会增加机体的氧化压力，从而加速视网膜的微血管病变。因此，增强光感受器细胞内的抗氧化通路可以阻止DR中神经血管的损伤。成纤维细胞生长因子21（Fibroblastgrowthfactor21,FGF21）可以改善糖尿病人的代谢稳态，但是FGF21在DR中的作用研究还不多。
在本篇文章中，研究者利用两组糖尿病小鼠模型研究了FGF21在早期视网膜神经元功能中的作用及其分子机制[1]。研究人员发现，在胰岛素基因突变的Akita小鼠体内，FGF21的表达水平低于同窝出生的野生型小鼠（Fig.1A）。为了检测FGF21是否可以保护DR中视网膜的功能，他们给Akita小鼠注射了FGF21的小分子类似物PF-。实验结果发现，PF-可以使秋田鼠的视网膜功能恢复正常水平（Fig.1C）。此外，注射了PF-之后，秋田鼠的视网膜敏感度明显得到改善（Fig.1D）。除了改善秋田鼠的神经元功能之外，研究者发现PF-还可以使秋田鼠的光感受器形态恢复正常。
Figure1.PF-恢复Akita鼠的视网膜功能
研究人员还进一步研究了PF-保护秋田鼠视网膜的机制。我们知道，在DR发展进程中，视网膜组织的炎症反应和高血糖引起的氧化压力都会对视网膜神经血管造成损伤。研究人员发现，注射PF-可以使秋田鼠的IL-1β表达量下降。IL-1β会抑制视网膜神经元能量的产生，从而导致视网膜微血管的改变。PF-还可以提高AKT磷酸化水平。AKT信号通路的激活可以调节NRF2的活性。而NRF2信号通路不但具有抗氧化的功能，还可以调节IL-1β的转录。综合以上结果，PF-可以通过抑制炎症反应和抗氧化而实现对秋田鼠视网膜的保护功能，如图2所示。
Figure2.PF-抗炎症和抗氧化功能
在小鼠体内，APN是FGF21调节葡萄糖和脂质代谢的关键分子。为了研究PF-是否通过APN通过发挥视网膜保护功能，研究人员给APN缺失的Streptozotocin(STZ)诱导的糖尿病小鼠注射了PF-。实验结果发现，PF-依然可以改变视网膜敏感度。这表明，PF-对于视网膜的保护作用在一定程度上不依赖于APN,如图3所示。
Figure3.PF-改善APN缺失糖尿病小鼠的视网膜敏感度
维持视网膜（特别是光感受器细胞）结构和功能的正常可以改善视网膜血管的稳定。这一目标可以通过两个途径实现，一方面调节光感受器细胞的代谢使之与能量供应相匹配，另一方面可以降低视循环速率以减少能量需求。FGF21可以保护光感受器细胞的结构和功能，降低其氧化压力水平和炎症反应。利用小分子类似物激活FGF21通路可以成为改善或治疗糖尿病视网膜病变的新思路。
参考文献
[1]FuZ,etal.FibroblastGrowthFactor21ProtectsPhotoreceptorFunctioninType1DiabeticMice.Diabetes.May;67(5):-.