糖尿病防治指南根据病因学将糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病。有一种糖尿病,不属于前面所有的分类,是介于1型糖尿病和2型糖尿病之间的一种类型,被称为1.5型糖尿病,(LADA)又称成人迟发性自身免疫糖尿病。
病名来源和病程
病名来源
它的患病和自身的免疫机制有关系。1.5型糖尿病的患者多为成人,这一点和2型糖尿病相似,但是在临床表现中,多饮多尿多食、体重减轻的症状比较明显,这点又和1型糖尿病相似,故名为1.5型糖尿病。
在我国占糖尿病发病率的10%,容易被误诊、漏诊,从而导致治疗方法不正确或者不及时,加重病情。
触发因素
近年来,随着实验室水平的提高及各级医生的重视,确诊的病例越来越多。目前认为,1.5型糖尿病(LADA)是在遗传易感的基础上由环境因素触发引起,在应激情况下,如严重感染、创伤后,被迅速暴露出来。
病程
1.5型糖尿病在临床中患病率是高于1型糖尿病的,病程在临床上分为两个阶段:
1)非胰岛素依赖期:胰岛的功能破坏尚不严重,三多一少的症状比较典型,发病6月内无酮症,血糖短期内可用饮食的控制、配合适量运动或口服降糖药控制;
2)胰岛素依赖期:自起病后半年至数年后,出现胰岛β细胞功能进行性损害,口服降糖药继发失效,最终依赖胰岛素治疗。
1.5型糖尿病(LADA)从初诊到发展为胰岛素依赖的时间不一,平均为3年~5年。
英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示,45岁组1.5型糖尿病(LADA)仅2年就有50%的患者需要胰岛素治疗,5年后该比例升至%,而T2DM组6年后仅14%的患者转为胰岛素治疗。
国内周智广等随访1.5型糖尿病(LADA)患者6年的资料显示,随访第1.5年有25%的患者空腹C肽下降50%以上,第6年达93.8%,而T2DM组无此变化。1.5型糖尿病(LADA)患者空腹C肽平均每年下降15.8%,其胰岛功能衰减速度为T2DM的3倍。
疾病诊断
目前,1.5型糖尿病(LADA)尚无统一的诊断标准。但是如果患者具有如下临床特点,应该怀疑1.5型糖尿病:
1.起病年龄在15岁以上。
2.起病半年内口服降糖药物有效,可以不依赖胰岛素治疗,无酮症发生。随着病程进展,口服药物逐渐失效,必须依赖胰岛素治疗。
3.可以发生在正常BMI患者,也可以发生在超重或肥胖患者。
4.具有1型糖尿病易感基因。
5.伴有其他的自身免疫性疾病,如伴甲状腺或胃壁细胞等器官特异性自身抗体。
6.胰岛功能检测显示空腹和刺激后胰岛素和C肽分泌均明显偏低。
7.排除线粒体基因突变糖尿病及MODY。
上述特点可以提供诊断的线索,并不特异,确诊1.5型糖尿病(LADA)主要还是依赖于胰岛自身抗体的检测。胰岛自身抗体阳性对识别1.5型糖尿病人起到决定性作用。
治疗措施
1.5型糖尿病(LADA)是以胰岛β细胞遭受缓慢免疫破坏为特点,因此其治疗方式应以预防和延缓β细胞功能衰竭为主,特别是在非胰岛素依赖期,应尽量保留残存的胰岛β细胞,可供选择的措施有:
胰岛β细胞休息疗法
主要选择胰岛素,多数学者主张每日或间断法小剂量胰岛素注射。近年来,更多学者主张对新诊断的2型糖尿病及早进行胰岛素强化治疗,其理由是,胰岛素治疗不仅可以快速解除糖毒性,使β细胞得到休息促进残存β细胞修复。
因此,在无法明确是1.5型糖尿病(LADA)还是T2DM时,均可行胰岛素补充治疗。然而,就1.5型糖尿病(LADA)患者而言,还要考虑外源性注入的胰岛素是否会加速胰岛β细胞的自身免疫损伤过程,如诱导胰岛素自身抗体的产生。
免疫抑制剂
由于发病是和免疫机制有关,那么免疫抑制剂的加用就是不可缺少的,如小剂量的环孢素A、硫唑嘌呤、或中药雷公藤甙等,以干预T淋巴细胞增殖及对胰岛B细胞的损伤作用。
目的在于阻止自身免疫介导的胰岛β细胞的损伤,促进胰岛修复,延缓胰岛素依赖阶段的出现,达到良好的代谢控制,可以缓解病情的进展,减少慢性并发症。
免疫调节
研究发现,给予1.5型糖尿病(LADA)皮下注射疫苗,患者的β细胞功能发生明显改善,并且这种保护效应可持续达2年之久,但能否常规应用于临床尚需进一步研究。
双胍类药物
对于单用胰岛素血糖控制不稳定的患者,可以加用双胍类药物来控制。用二甲双胍干预NOD鼠发现,双胍类未影响β细胞破坏机制,对于肥胖伴有明显胰岛素抵抗的1.5型糖尿病(LADA)患者可考虑使用。
格列酮类药物
具有改善胰岛素抵抗、抗炎和免疫调节作用,尚可保存内源性胰岛素分泌功能。国内周智广教授在此领域多了深入研究,发现此类制剂可以有效地预防胰岛细胞功能的进行性衰竭。
而且,相当一部分1.5型糖尿病(LADA)患者存在胰岛素抵抗,故早期联合使用胰岛素和格列酮类药物具有重要的临床价值。
避免使用磺脲类药物因其促胰岛素分泌作用,持续刺激胰岛自身抗原的释放,可能加速β细胞破坏。小样本研究发现,与胰岛素治疗组相比较,磺脲类药物处理组1.5型糖尿病(LADA)患者的胰岛β细胞功能的衰减更快。
因此,对临床确诊为1.5型糖尿病(LADA)的患者应避免使用磺脲类药物。胰岛素促泌剂包括磺脲类和非磺脲类促泌剂是禁止用于1.5型糖尿病(LADA)治疗的。因为此类药物会加速胰岛β细胞功能衰竭,导致血糖难以控制,增加了出现各种糖尿病急性和慢性并发症的机会。
目前已达成共识的是早期诊断并在确诊后应尽早使用胰岛素治疗,旨在保护1.5型糖尿病(LADA)患者的胰岛β细胞功能,改善其预后。
并发症
急、慢性并发症
从理论上讲,1.5型糖尿病(LADA)可与发生糖尿病相关的各种急、慢性并发症,但目前对其研究有限。1.5型糖尿病(LADA)发生酮症或酮症酸中毒的比例高于T2DM而低于经典T1DM,这可能与1.5型糖尿病(LADA)的胰岛素缺乏程度及自然病程有关。
微血管并发症
1.5型糖尿病(LADA)的微血管并发症(视网膜、肾和神经病变)患病率与T2DM相似,但其视网膜病变患病率似低于T1DM,这可能与1.5型糖尿病(LADA)和T2DM的糖代谢障碍相似,且二者比经典T1DM的发病年龄晚或胰岛β细胞功能较好有关。
大血管并发症
1.5型糖尿病(LADA)的大血管并发症患病率亦与T2DM相似,但高于T1DM,这可能与后者发病年轻使年龄成为重要的混杂因素有关。
1.5型糖尿病(LADA)作为一种自身免疫性疾病,较易合并与经典T1DM关联的其他自身免疫病,包括自身免疫甲状腺病,乳糜泻及Addison病等。
预后评价
1.5型糖尿病(LADA)患者非胰岛素依赖的时间长短取决于糖尿病自然病程、相对于自然病程的诊断时间以及医师采用胰岛素治疗的态度等因素的影响,如治疗得当,在一定病程内其预后类似于T2DM,但患者终因胰岛β细胞功能衰竭而需使用胰岛素治疗。