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小赢说:
黄斑变性是与年龄明显相关的，导致老年人视力下降的主要眼病之一。根据世界卫生组织的研究报告显示，在发达国家中，有超过40％年龄大于70岁的老年人患有年龄性黄斑变性。随着我国逐渐步入老龄化社会，由黄斑变性引起视力下降甚至致盲的老人越来越多，已经成为仅次于白内障的第二大致盲原因，造成了巨大的经济和社会负担。
想必大家都很关心，“黄斑变性”到底长哪样？有没有治疗这类疾病的特效药？今天小赢就来教你辨别“黄斑变性”，并盘点下这类疾病主要治疗药物的发展及专利情况。
难以挥去的变性之“斑”
“看手机一行字看得歪歪扭扭，看人脸中间看不到，要斜着看才清一些，我这是咋了？”如果您家里的老人有了上述困扰，可能就要警惕这个在老年人中伪装成老花眼和白内障的视力杀手——老年性黄斑变性。
那么黄斑变性是眼里长了黄斑？其实不是，“黄斑”是位于眼底视网膜的中心的正常的生理结构，因富含黄色素，故称为黄斑。如果将人眼比作一台照相机，那么负责成像的底片就是我们的视网膜，而位于视网膜的中心的黄斑，就是这张底片中最关键的感光部分。黄斑变性，顾名思义就是这个底片的“感光点”出现了毛病。
这个讨厌的毛病又分成两类，干性和湿性。干性（又名非渗出性，萎缩性）黄斑变性起病缓慢，主要改变为黄斑区玻璃膜疣，可以简单理解为一些黄白色的脂质类物质沉积在黄斑，以及地图状萎缩。
湿性（又名渗出型）黄斑变性表现为黄斑处的新生血管，可以简单理解为黄斑新长出来的异常小血管团，这些新生血管非常脆弱，容易出血、渗出，造成视力短期内的迅速下降、眼前暗点。
随着中国人口老龄化的不断提高，黄斑变性患者也不断增加。根据年中国眼科药物行业研究报告给出的数据，我国老年性黄斑病变患者人数约为万。
眼睛是心灵的窗户，对于怎样“擦除”这块影响“窗户”透光的斑点，虽然困难重重，但人类的努力从未停止过。古早策略：既然是有不希望的新生血管生成，那用激光把它焊死就好咯……
按照这个思路，视网膜激光光凝术、冷激光照射疗法、经瞳孔温热疗法也就应运而生了。然而，上述手术疗法只能缓一时之急，随着新生血管再次生成，手术的效果也就消失殆尽了。而且，激光治疗对于医生的操作技术要求很高，同时难免伤及无辜组织。
他山之石—借用于抗肿瘤领域的明星靶点VEGF带来的“三国鼎立”
VEGF靶点治疗机制[1]
手术治疗效果不够理想的困境一直持续到一个新的治疗靶点—VEGF的出现。VEGF全名为“血管内皮生长因子”，它就像一个血管生长的开关，一旦被关闭，就能遏制肿瘤的生长。因此，早期对于VEGF的抑制多用于治疗肿瘤。
年，美国基因泰克公司的拿破仑·费拉拉博士发表了用自行研发的单克隆抗体对移植了肿瘤的小鼠模型的疗效，该抗体最终转化成了临床上市药物，就是后来大名鼎鼎的贝伐珠单抗。年罗氏收购基因泰克60%的股份，主导了贝伐珠单抗肿瘤治疗用途，眼部疾病并未在贝伐珠单抗的治疗用途中体现。
雷珠单抗横空出世
但是拿破仑·费拉拉博士对于这个“众里寻他千百度”的宝贵靶点开发的脚步却从未放慢。他发现，诸如老年黄斑变性、糖尿病眼底病变等眼科疾病均由视网膜新生血管造成，正好可被以VEGF为靶点的新抗体所治疗，并将其命名为“雷珠单抗”。随着这款VEGF靶点药物在眼科疾病的临床试验成功，雷珠单抗在基因泰克与诺华联手推动之下横空出世，并在年被《科学》杂志评为年度10大科技突破之一。
雷珠单抗改变了老年黄斑变性传统上只能维持或减缓视力下降的情况，使得患者视力得到真实性提高，是湿性老年黄斑变性治疗领域实至名归的里程碑。由于早在年3月28日就对该项技术提出了基础专利申请（PCT/US/），并且后续又乘胜追击，提出了另外69项专利申请（分别涉及对于抗体亲和力、抗原靶点、药物稳定性以及组合给药方面的改进），基因泰克凭此稳居以VEGF为靶点的黄斑变性抗体药物专利榜单首位，专利共同拥有者诺华公司也因此获取了巨大的经济利益。
雷珠单抗于年在美国获批上市，年销售峰值就突破了40亿美元。也许这款重磅药物的推出，让罗氏感受到了基因泰克潜在的价值。年3月，罗氏又收购了基因泰克剩余股权，基因泰克成为罗氏完全控股的子公司。要说这是雷珠单抗引发的收购案，恐不为过。
阿柏西普紧随其后
就在雷珠单抗攻城略地之际，美国再生元公司瞄准了这一巨大商机，自主研发了又一款VEGF靶向新药“阿柏西普”，于年获得FDA上市批准。基于再生元与拜耳的合作关系，再生元拥有美国的独家经营权，拜耳拥有美国以外市场的许可权。尽管阿柏西普获批时间未获得先机，却后来居上，年全球销售额已经超过60亿美元。
而对于阿柏西普的专利布局，再生元公司也秉承了“兵马未动，粮草先行”的原则，于年5月23日提出了基础专利申请EP，获得了对于靶向VEGF融合蛋白（即阿柏西普主要结构）的保护，并在此基础上又申请了针对给药剂量、药物联用等改进专利99项，可谓是层层保护，步步为营，与先行者基因泰克瓜分了黄斑变性药物治疗的大半壁江山。
康柏西普黑马当先
虽然我国在该领域起步较晚，但创新势头依然不容忽视。年，留美回国的俞德超博士加盟四川康弘药业，研发治疗老年黄斑变性VEGF靶点融合蛋白药物康柏西普，并于同年申请了相关专利CN10066257。随着康柏西普年在中国获得上市许可，拉开了眼科黄斑变性重磅产品在中国形成三足鼎立的序幕。
由于康柏西普和阿柏西普作用机理类似，其上市打破了原有的市场格局，国内市场占有率迅速超过国外竞品，迫使雷珠单抗在专利期内从元降价至元，大大减轻了我国患者的疾病负担，节约了国家医保资金。在专利申请方面，康柏西普的后续专利申请至少有11项，分别涉及蛋白稳定、生产方法及双特异性融合蛋白的改进。
由“三国杀”到群雄逐鹿？
自从VEGF抑制剂被开发出新的功能之后，彻底改变了黄斑变性的治疗现状。特别是玻璃体内注射抗VEGF靶向药物临床结果优异且副作用少，是目前治疗黄斑变性的首选方法，与过去的激光治疗等手术方法相比，安全性更高，使得治疗黄斑变性的生物制药显得尤为重要。
随着阿柏西普和雷珠单抗专利期分别已于年5月和年6月到期，国内许多厂商已经开始紧锣密鼓地进行相关生物类似药的研发。药物临床试验登记与信息公示平台数据显示，目前国内正在开展的或已经完成的VEGF靶点有关黄斑变性的申报数据至少有18条以上。涉及信达生物、百奥泰、三生国健、荣昌生物、齐鲁制药等一批国内创新型制药企业。
国内药企对相关药物也提出了专利申请。从下图可以看出，除康弘外，国内药厂或科研单位的相关专利申请数目均不大，属于试水阶段，与国际巨头还有较大的差距。
国内药企VEGF治疗黄斑变性专利申请分布
结语
目前，黄斑变性在中国的治疗率还比较低，大量的临床需求还未被满足。而VEGF靶点已历经30年的研究，临床治疗效果相对稳定，随着用药需求量增大和市场的成熟，以VEGF为靶点治疗黄斑变性的药物无疑将会持续升温，药物市场的竞争势必将更加激烈，可以预见的是，中国正经历VEGF靶点研发的上升期，对于具有创新研发能力的国内药企而言是良好的契机，也是竞争激烈的挑战，做好技术和专利的储备是应对机遇和挑战的有力支持。
参考文献：
[1]PavelALevin,etal.Spotlightonbevacizumabanditspotentialinthetreatmentofmalignantpleuralmesothelioma:theevidencetodate[J].oncotargetsther,,7(10):-.
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