白癜风山东专科医院 http://www.baidianfeng51.cn/m/本来我是比较不认可干细胞来治疗糖尿病，因为成本太高，一般人群难以承受，长期效果不太稳定，总体治疗效果一般，但是，前期我去北京交流，与*科院等干细胞专家交流考察，看了相关论文与资料、案例，发现干细胞治疗也调整了巨噬细胞，改善炎症，这与我们的糖尿病炎症理论相符，如果将干细胞疗法与肠道菌群重建与干细胞疗法结合起来，不仅可以修复长期炎症造成的组织伤害，而且可以减少肠道菌群紊乱与内脏脂肪超标带来持续炎症因子，从而大大提高改善效果，延长治疗效果延续时间。因此，今天我来对此进行一个分析与介绍。大家可以私信我回复：糖尿病，申请加入糖尿病交流学习群，学习糖尿病管理与肠道菌群重建知识。
一、巨噬细胞激化引起的炎症是引起糖尿病等代谢性炎症疾病的根本原因
1、代谢性炎症综合征
复旦大学内分泌糖尿病研究所所长胡仁明教授经过长期研究，发现内*素、游离脂肪酸等炎症因子引起的巨噬细胞极化（M1/M2失调）是引起2型糖尿病等炎症性疾病的根本原因，类似疾病有动脉粥样硬化、脂肪肝、单纯性肥胖，他形象称其为“一根藤上四个瓜”，如果能够减少炎症因子，改善巨噬细胞极化，可以同时改善这四种疾病。
代谢性炎症综合征
2、巨噬细胞的作用
巨噬细胞（英语：Macrophages，缩写为m?）是一种位于组织内的白血球，源自单核细胞，而单核细胞又来源于骨髓中的前体细胞。巨噬细胞和单核细胞皆为吞噬细胞，在脊椎动物体内参与非特异性防卫（先天性免疫）和特异性防卫（细胞免疫）。它们的主要功能是以固定细胞或游离细胞的形式对细胞残片及病原体进行噬菌作用（即吞噬以及消化），并激活淋巴球或其他免疫细胞，令其对病原体作出反应。
巨噬细胞是一种极具异质性的细胞群体，在体内复杂的微环境中，表现出独特的表型和功能。Mantovani等认为巨噬细胞存在一系列连续的功能状态，而M1型和M2型巨噬细胞是这一连续状态两个极端。M1型巨噬细胞通过分泌促炎性细胞因子和趋化因子，并专职提呈抗原，参与正向免疫应答，发挥免疫监视的功能；M2型巨噬细胞仅有较弱抗原提呈能力，并通过分泌抑制性细胞因子IL-10或TGF-B等下调免疫应答，在免疫调节中发挥重要作用。
通俗的说，也就是M1型巨噬细胞是产生炎症的，M2型巨噬细胞是减少炎症，如果M1型巨噬细胞对比M2型巨噬细胞过多，就是巨噬细胞极化，造成炎症性反应。
二、肠道菌群重建改善2型糖尿病等代谢性炎症综合征的机制
1、人体肠道内有大量的微生物
肠道菌群，顾名思义就是肠道内的各种细菌，人体的肠道有～种近万亿个细菌，这些细菌与人体相互作用，对人体的健康有非常巨大的影响。
人体的健康与肠道内的益生菌群结构息息相关。肠道菌群在长期的进化过程中，通过个体的适应和自然选择，菌群中不同种类之间，菌群与宿主之间，菌群、宿主与环境之间，始终处于动态平衡状态中，形成一个互相依存，相互制约的系统，因此，人体在正常情况下，菌群结构相对稳定，对宿主表现为不致病。
有研究指出，体魄强健的人肠道内有益菌的比例达到70%，普通人则是25%，便秘人群减少到15%，而癌症病人肠道内的益生菌的比例只有10%。
2、肠道菌群紊乱产生致炎因子
2型糖尿病等病人会出现肠道菌群紊乱，造成肠道有害菌超标，肠道黏膜通透性增加，从而增加血液中炎症因子浓度，极化巨噬细胞，引起免疫系统异常，攻击正常细胞，损害细胞正常功能，造成血糖异常。
3、内脏脂肪超标也会增加炎症因子
有专家解剖肥胖病人内脏脂肪细胞发现巨噬细胞浸润，证明内脏脂肪超标会引起炎症，造成巨噬细胞激化，引起糖尿病等代谢性炎症综合征。
4、肠道菌群重建可以减少炎症因子稳定血糖
肠道菌群重建通过导泻、服用*连素，补充膳食纤维，增加有氧运动，可以杀灭肠道有害菌，增加益生元，改善肠道内环境，增加有益菌，减少内脏脂肪，从而达到减少炎症因子产生，根本改善代谢炎症、稳定血糖、整体改善健康的目标。
三、干细胞疗法改善糖尿病等慢性疾病的机制
1、干细胞
干细胞(stemcell，SC)的“干"，译自英文“stem”，意为“茎干”，“干”和"起源”。干细胞群的功能即为控制和维持细胞的再生。一般来说，在干细胞和其终末分化的子代细胞之间存在着被称为“定向祖细胞”的中间祖细胞群，它们具有有限的扩增能力和限制性分化潜能，这些细胞群的功能是增加干细胞每次分裂后产生的分化细胞的数量。
干细胞可分为全能干细胞、多能干细胞、单能干细胞。
2、间充质干细胞
间充质干细胞MSCs是来源于中胚层具有多向分化潜能的干细胞，将同种异体甚至异种异体的MSCs移植入宿主体内，在一定诱导条件下，如微环境中的细胞因子、多维分化信号、细胞外基质成分及同种或异种细胞间接触等。
MSCs可以分化成具有中胚层、外胚层或内胚层特点的细胞。并参与宿主组织的构成p】。已经证实来源于备组织中的MSCs均可以分化为有功能的胰岛样细胞。同基因或异基因MSCs移植给糖尿病鼠.可快速降低血糖水平，有效逆转其高血糖症状。但是其机制目前尚不确定。本文就目前可能涉及的，几种机制：横向分化机制、细胞融合机制、DNA甲基化机制、旁分泌机制、内源性干细胞修复机制的研究进展进行综述。
3、间充质干细胞治疗糖尿病的机制
增加胰岛素分泌
对MSCs干细胞移植入心肌梗死的大鼠研究发现，植入的MSCs通过旁分泌机制增了血管的生成和细胞保护。这就给人们提供了MSCs可能通过旁分泌机制在组织修复过程中起作用的思路。MSCs在体外缺氧时能够产生一-些细胞因子如IGF—l、bFGF、VEGF和HGF，具有防止细胞凋亡、促进血管生成、增加循环中间充质千细胞聚集到受伤组织的作用。用无血清培养基培养人胚胎干细胞衍生的MSCs利用蛋白质组学技术鉴定，结果显示，大部分MSCs的分泌产物具有调节某些疾病的潜能。因此推测．移植的MSCs能够迁移到受伤的胰腺区域，与局部微环境相互作用，分泌一系列营养因子来帮助恢复受损的胰腺功能。同时，移植的MSCs可增加胰腺的β细胞PDXl的表达，增强胰岛素分泌。以上研究表明，MSCs治疗糖尿病可能是通过旁分泌机制上调细胞因子的分泌，抑制胰腺内分泌细胞的凋亡，促进内源性干细胞增殖，帮助受损胰腺细胞的恢复，从而降低血糖，缓解糖尿病症状。
促进胰岛细胞修复
胰岛β细胞在受损情况下，MSCs还可能存在内源性干细胞修复机制。以前研究仅揭示胚胎胰腺发育过程中控制胰腺内源性干细胞分化的多种机制。对于成年胰腺β细胞的产生和内源性干细胞的存在却只有一些描述性的数据和间接证据。最近发现，在成年小鼠胰腺内存在内源性干细胞，且在受损条件下，通过转录因子NGN3的激活，胰腺组织内源性干细胞能够发育为有功能的β细胞。因此推测，MSCs治疗糖尿病可能是在胰腺损伤后发生微环境改变的情况下，胰腺内源性的干细胞迁移和分化产生有功能的胰岛β细胞，从而降低血糖，逆转糖尿病症状。所以内源性干细胞的修复机制也能是MSCs治疗糖尿病的机制之一。
改善巨噬细胞极化
间充质干细胞输注后胰岛、肝脏、脂肪和肌肉中的M2巨噬细胞数量显著增加，这意味着增加的M2巨噬细胞与改善的T2DM小鼠状况有紧密关系。另外，脾脏中还观察到M2巨噬细胞的增加，研究者们猜想是由UC-MSCs修饰的脾脏将M2巨噬细胞转运至各个受损组织，发挥抗炎效应。这表明间充质干细胞可能通过调节免疫器官中的巨噬细胞在T2DM个体中发挥全身作用。此外，即使很少间充质干细胞迁移到受损组织，他们分泌的大量细胞因子可改善T2DM患者的全身慢性炎症状态。
四、肠道菌群重建改善2型糖尿病的临床研究案例
年至今，医院等单位对例2型糖尿病患者进行肠道菌群促进，显著改善血糖等指标。
1、入组病人例
随机入组列2型糖尿病患者：
男女比列：17：8
男性患者平均年龄：53.6岁，平均病史：8.3年。
女性患者平均年龄：56.7岁，平均病史：5.9年。
患者总平均年龄：54.5岁，平均病史：7.5年。
2、显著改善糖化白蛋白（评估最近两周血糖平均水平）、糖耐量
3、显著改善血糖
4、显著减少用药甚至停药
5、显著改善肠道菌群
6、典型案例
陈*龙，52单位胰岛素停掉，血糖达标
吴先生，停胰岛素，餐后2小时血糖降55%，糖化白蛋白减少55%
五、干细胞治疗糖尿病临床案例分析
1、韩国生物科技公司治疗糖尿病足
韩国生物科技公司Anterogen开发了一种含有脂肪间充质干细胞（ADSC）治疗糖尿病足溃疡的新药「Allo-ASC-DFU」。近期，该新药的II期临床试验（NCT）完成，文章发表在《糖尿病学》杂志上。其研究结果显示：间充质干细胞治疗糖尿病足溃疡安全有效。
研究者将59例糖尿病足溃疡患者随机分入ADSC凝胶复合物治疗组（30人）或用聚氨酯薄膜治疗的对照组（29人）。每周将同种异体ADSC片或聚氨酯膜应用于糖尿病伤口。在1-12周的每周随访随访过程中对伤口进行评估。
每周随访得到患者Wagner评分，比较Allo-ASC-DFU组与对照组的0-2级患者占比。可以看出，Allo-ASC-DFU组在1-12周的随访过程中恢复更快。
第8周时，治疗组伤口完全闭合率达到了73％，而对照组只有47％。第12周时，治疗组伤口完全闭合率达到了82％，而对照组只有53％。
对应的，治疗组完全闭合的Kaplan-Meier中位时间是28.5天，而对照组63天则多了一倍。
临床试验中没有发生与ADSC治疗有关的严重不良事件。
2、医院内分泌科治疗成人1型糖尿病
医院内分泌科于年10月至年10月成功开展了3例异体人脐带MSCs静脉输注治疗1型糖尿病，取得了较为满意的临床效果，报道如下：
患者1，女性，23岁，因发现血糖高1年余于年10月22日以1型糖尿病入本院。患者既往健康，无糖尿病家族史。胰岛素用量0.13Ukg-1d-1，体重指数23.51kg/m2，腰臀比0.74。HbA1C9.3%，平均血糖波动幅度(meanamplitudeofglycemicexcursions,MAGE)3.9，空腹C肽1.78ng/ml，0.5hC肽2.53ng/ml，1hC肽3.46ng/ml，2hC肽3.58ng/ml，C肽曲线下面积6.10ng·ml－1·h，胰岛相关自身抗体GAD、IAA、ICA、尿微量白蛋白、尿酮体均为阴性。眼底检查、血管超声、肌电图均未见明显异常。入院后给予胰岛素皮下注射降糖治疗及MSCs静脉输注，细胞数细胞数4×/kg，输注后无明显不适。之后皮下注射胰岛素用量逐渐减少，至干细胞治疗后3个月停用胰岛素。年顺利妊娠、分娩1名健康女婴，妊娠期间及分娩前后血糖平稳，未应用胰岛素治疗。年血糖再次升高，开始小剂量胰岛素治疗。干细胞治疗后4.5年复查见，患者胰岛素用量0.16Ukg-1d-1，HbA1C5.7%，MAGE4.1，空腹C肽1.75ng/ml，0.5hC肽2.47ng/ml，1hC肽3.39ng/ml，2hC肽3.57ng/ml，C肽曲线下面积6.00ng·ml-1h。余指标较前无明显变化。无糖尿病并发症出现。
患者2，男性，39岁，因体重下降3个多月，口干、多饮半个多月，于年10月28日以LADA入本院。患者既往健康，无糖尿病家族史。胰岛素用量0.23Ukg-1d-1，体重指数24.22kg/m2，腰臀比0.90。HbA1C6.5%，MAGE3.7，空腹C肽1.18ng/ml，0.5hC肽1.80ng/ml，1hC肽3.42ng/ml，2hC肽4.86ng/ml，C肽曲线下面积6.19ng·ml-1h，胰岛相关自身抗体GAD、IAA、ICA均为阳性。尿微量白蛋白、尿酮体均为阴性。患者无明显肢端麻木、疼痛、冷感等自觉症状，肌电图示神经源性损害(轻度)，考虑为早期糖尿病性周围神经病变。眼底检查、血管超声均未见明显异常。入院后给予胰岛素皮下注射降糖治疗及MSCs静脉输注，细胞数4×/kg，输注后无明显不适。之后皮下注射胰岛素用量逐渐减少，干细胞治疗后3个月停用胰岛素。年血糖再次升高，开始小剂量胰岛素治疗。干细胞治疗后3年复查见，患者胰岛素用量0.06Ukg-1d-1，HbA1C5.5%，MAGE3.6，空腹C肽2.20ng/ml，0.5hC肽1.94ng/ml，1hC肽4.01ng/ml，2hC肽5.42ng/ml，C肽曲线下面积7.24ngml-1h。胰岛相关自身抗体GAD、IAA、ICA均转为阴性。患者仍无明显肢端麻木、疼痛、冷感等自觉症状，复查肌电图恢复正常。余指标较前无明显变化，无其他糖尿病并发症出现。
患者3，男性，55岁，因发现血糖升高20余年，伴视物模糊6年于年11月6日以1型糖尿病、糖尿病性视网膜病变入本院。患者既往高血压病病史19年，冠心病病史10年，无糖尿病家族史。胰岛素用量0.33Ukg-1d-1，体重指数26.22kg/m2，腰臀比0.90。HbA1C8.6%，MAGE10.9，空腹C肽0.01ng/ml，0.5hC肽0.01ng/ml，1hC肽0.01ng/ml，2hC肽0.01ng/ml，C肽曲线下面积0.02ngml-1h，胰岛相关自身抗体(GAD、IAA、ICA)、尿微量白蛋白、尿酮体均为阴性。眼底检查见视网膜明显渗出，血管超声、肌电图均未见明显异常。入院后给予胰岛素皮下注射降糖治疗及MSCs静脉输注，细胞数4×/kg，输注后无明显不适。干细胞治疗后4年复查见，患者血压平稳，无胸闷、胸痛，胰岛素用量0.31Ukg-1d-1，HbA1C6.0%，MAGE5.4，空腹C肽0.01ng/ml，0.5hC肽0.01ng/ml，1hC肽0.01ng/ml，2hC肽0.01ng/ml，C肽曲线下面积0.02ngml-1h。眼底检查见视网膜渗出明显减轻。余指标较前无明显变化，无其他糖尿病并发症出现。
本研究中病例1、病例2均在糖尿病发病1年左右进行干细胞治疗，达到明显的保护残存胰岛功能、减少胰岛素用量、预防并发症的效果。病例3接受干细胞治疗时病史已达16年，血糖波动幅度大，胰岛功能已接近丧失，已出现明显的糖尿病性视网膜病变，其进行干细胞治疗后胰岛功能无明显改善考虑与给予干细胞治疗时的病史过长有关。这也提示干细胞治疗应及早进行，以期获得最大程度的对残存胰岛功能的保护。
3、医院治疗住院2型糖尿病
30例患者均为年2月至年12月医院住院的2型糖尿病患者，其中男18例，女12例，平均年龄为(40±5)岁，糖尿病病程平均为(5±2)年。
这些2型糖尿病患者经脐带间充质干细胞治疗三个月后，糖化血红蛋白由(8.07±1.02)%降低至(6.90±1.10)%;空腹C肽和餐后2h的C肽由(1.27±0.81)pmol/L和(3.43±2.03)pmol/L升高为(2.01±1.35)pmol/L和(4.16±2.23)pmol/L;空腹血糖和餐后2h血糖从移植前的(8.54±2.61)mmol/L和(13.70±3.20)mmol/L降低为(7.13±1.81)mmol/L和(10.30±2.71)mmol/L,所有使用胰岛素治疗的21例患者中,胰岛素减量超过50%的为11例,有1例完全停用胰岛素,其余9例患者均有不同程度的减少;
采用口服药治疗的9例患者中，口服药减量50%以上的为6例，其余3例口服剂量不变，术后血糖出现波动现象，但整体呈下降趋势。经随访及复诊检查，30例患者治疗后均无出现副作用，本研究结果阐明脐带间充质干细胞移植3个月后，能够改善患者的HbAlc水平，促进内源性胰岛素分泌的增加，明显降低了空腹和餐后血糖，脐带间充质干细胞治疗糖尿病，是一种安全有效的治疗方法。
4、山东医院干细胞治疗糖尿病长期观察
年7月，山东医院干细胞研究中心发表在《EXPERIMENTALANDTHERAPEUTICMEDICINE》的一项关于脐带间充质干细胞可以改善II型糖尿病的研究中表明：输注脐带间充质干细胞能够有效控制II型糖尿病患者的血糖水平。
此项研究收集61名根据临床标准诊断为2型糖尿病的患者，包括33名男性和28名女性，年龄在42-63岁之间，随机分为两组：1组为实验组：基础治疗+脐带间充质干细胞静脉输注两次，每次间隔四周；2组为对照组：基础治疗+生理盐水，每次间隔四周。在36个月的随访期间，与注射生理盐水组相比，回输脐带间充质干细胞组的空腹血糖水平、餐后血糖水平、糖化血红蛋白等评估胰岛细胞功能的指标改善，2型糖尿病并发症的发生率降低；实验组和对照组均无急性或慢性不良反应。
结果显示降低了2型糖尿病患者对胰岛素和口服降糖药的需求，并且改善胰岛β细胞的功能并减少糖尿病并发症的发生，说明脐带间充质干细胞对II型糖尿病安全有效。虽然确切的作用机制尚未阐明，但利用脐带间充质干细胞辅助2型糖尿病的治疗将得到更好的治疗效果，为2型糖尿病的治疗提供一种选择。
总结：
1、炎症因子触发的巨噬细胞极化是引起2型糖尿病及相关并发症的重要原因；
2、肠道菌群重建可以减少炎症因子来源，长期改善2型糖尿病及相关并发症；
3、干细胞疗法可以调整巨噬细胞极化，促进胰岛素细胞修复，促进胰岛细胞分泌，也可以改善糖尿病症状；
4、如果把肠道菌群重建与干细胞疗法结合起来，可以从源头（炎症因子）与基础（胰岛功能）改善糖尿病治疗效果，包括成人1型糖尿病与一般2型糖尿病，都会有显著效果。
5、两种方法都经过临床试验，没有明显不良反应。
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