年1月13日，EMBOMolecularMedicine杂志在线发表了华中科技大学同医院胡波课题组题为“InhibitionofSema4D/PlexinB1signalingalleviatesvasculardysfunctionindiabeticretinopathy”的研究论文，揭示了治疗糖尿病视网膜病变的新靶点（DOI:10./emmm.）。
糖尿病视网膜病变（Diabeticretinopathy，DR），即糖尿病引起的视网膜血管功能障碍，是糖尿病的常见并发症。其病理特征在于早期视网膜周细胞丢失、血管渗漏、无细胞毛细血管形成，晚期视网膜缺血导致代偿性新生血管形成，并可导致视网膜脱离、玻璃体出血和视力丧失，DR仍然是工作年龄人群视力丧失的主要原因。内皮细胞功能障碍是DR的重要过程，可导致视网膜血管渗漏和血管新生。由于VEGF-A在内皮细胞功能障碍中起重要作用，其中和抗体（anti-VEGF）的玻璃体内注射已被广泛用于糖尿病*斑水肿和增殖性糖尿病视网膜病变的临床治疗。尽管anti-VEGF治疗为临床患者提供了很多收益，但是围绕anti-VEGF的治疗还存在很多问题。许多对anti-VEGF治疗有反应的*斑水肿患者，反应可能只是暂时的，这些患者需要频繁注射以控制水肿。此外，一些患者对anti-VEGF治疗反应性较差，尽管频繁的进行单独anti-VEGF注射，这些患者仍会存在持续性*斑水肿，这对于有效的疾病治疗提出了挑战。此外，因为需要频繁注射，全球anti-VEGF药物支出费用巨大。因此，迫切需要其他治疗方法来帮助那些anti-VEGF治疗不反应或者反应差的患者。
最近的研究表明Semaphorin家族及其受体在多种血管病理生理过程中都发挥着重要作用。华中科技大学同医院神经内科胡波课题组在氧诱导的视网膜病变（OIR）和链脲佐菌素（STZ）诱导的视网膜病变模型中对Semaphorin家族的表达进行了系统分析。研究结果表明Sema4D在两种DR模型以及DR患者的房水中均显著增加，并且房水中可溶性Sema4D水平与患者对anti-VEGF治疗的反应呈负相关。增加的可溶性Sema4D部分归因于疾病情况下转录因子IRF1的转录激活和基质金属蛋白酶ADAM17对Sema4D蛋白的切割作用。研究结果表明，Sema4D/PlexinB1信号可以通过mDIA1诱导内皮细胞迁移和通透性增加，其作用部分通过Src激酶依赖的VE-cadherin磷酸化和内化来介导。研究者还发现Sema4D/PlexinB1信号同时促进周细胞N-cadherin内化和周细胞迁移，从而加重血管渗漏。此外，Sema4D敲除或玻璃体内注射anti-Sema4D抗体可缓解OIR模型中病理性血管新生，并减少STZ模型中的周细胞丢失和血管渗漏。虽然VEGF和Sema4D诱导内皮VE-cadherin功能障碍的作用相当，但Sema4D相对VEGF对周细胞N-cadherin功能障碍表现出额外的作用，这进一步表明anti-Sema4D相对于anti-VEGF治疗的优势。此外，研究者发现anti-Sema4D和anti-VEGF在两种小鼠DR模型中均具有协同的治疗效果。这项研究表明，Sema4D/PlexinB1信号通路可以作为DR治疗的新靶点。更重要的是，同时联合抑制Sema4D/PlexinB1和VEGF的治疗可以为DR提供更好的治疗效果。
该工作由华中科技大学同医院神经内科胡波课题组博士研究生吴介洪、李亚男和陈安琪共同完成。
图1：Sema4D/PlexinB1信号参与糖尿病视网膜病变血管功能障碍的示意图。
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